Informazioni su TARDBP43

TAR DNA binding protein 43 (TDP-43) è stata collegata alla SLA nel 2008. Il suo ruolo fisiologico è quello di legare l’RNA, la molecola che ha la funzione di tradurre il DNA in proteine.

Oggi la scienza conosce i quattro principali geni coinvolti nell’insorgenza della SLA: SOD1, TDP-43, FUS e C9orf72, oltre a più di 15 altri geni minori, tra cui ALS2, SETX, VAPB, FIG4, ERBB4, MATR3, ANG, OPTN, VCP, UBQLN2, CHMP2B, PFN1, hNRPA1 A2/B1, TUBA4A, NEK1, UNC12A, ANXA11.

Le mutazioni genetiche individuate finora spiegano circa il 70% dei casi familiari e il 12% dei casi sporadici. Tra queste, una delle più importanti è quella legata alla proteina TDP-43, identificata nel 2008 come fattore chiave nella patogenesi della SLA.

Nel 2008, due studi indipendenti hanno avuto una fondamentale importanza.

1. *Sreedharan et al.* (Science, marzo 2008)  

   Questo studio ha scoperto mutazioni missenso nel gene TARDBP in pazienti affetti da SLA familiare e sporadica. Le mutazioni si concentravano principalmente nella regione C-terminale della proteina TDP-43, suggerendo un ruolo tossico delle forme mutate. Gli autori hanno fornito prove in vivo della tossicità delle forme mutate di TDP-43. 

2. *Kabashi et al.* (Nature Genetics, 2008)  

   Questo studio ha identificato otto diverse mutazioni nel gene TARDBP in pazienti con SLA familiare e sporadica. Le mutazioni erano localizzate principalmente nella regione C-terminale della proteina TDP-43, confermando la sua importanza nella patogenesi della SLA. 

La presenza di aggregati citoplasmatici di TDP-43 nei motoneuroni è diventata un marker patologico distintivo della SLA.

In condizioni normali, TDP-43 regola l’RNA, la molecola che trasforma le informazioni genetiche del DNA in proteine. 

Quando TDP-43 è mutata — come accade nella nostra famiglia — la proteina si sposta dal nucleo dei motoneuroni al citoplasma, dove forma aggregati tossici visibili al microscopio. Questi aggregati sono presenti anche in molti pazienti senza mutazioni dirette nel gene TDP-43, rendendolo uno degli attori più rilevanti e diffusi nei meccanismi della SLA.

Nello specifico, la nostra variante è riportata come probabilmente patogenetica nel database interazionale ClinVar (ID:939152) ed è descritta in letteratura scientifica in associazione a quadri di SLA familiare. A livello proteico determina la sostituzione di un residuo di asparagina in posizione 378 con un residuo di acido aspartico.

La variante p.Asn378Asp (c.1132A>G) è stata descritta per la prima volta nel 2011 da Tsai et al. in un paziente affetto da SLA familiare a Taiwan. In questo caso, la mutazione è stata identificata in un uomo di 60 anni con esordio di debolezza muscolare distale, e successivamente anche in sua figlia, deceduta a 34 anni due anni dopo l'insorgenza dei sintomi.

Successivamente, nel 2019, Deng et al. hanno riportato lo stesso cambiamento genetico in una famiglia della Cina continentale: una donna di 33 anni con esordio bulbare e una sorella deceduta a 24 anni con sintomi simili. Inoltre, uno studio del 2021 ha identificato la stessa variante in un paziente sporadico cinese, suggerendo che la p.Asn378Asp possa manifestarsi sia in forme familiari che sporadiche di SLA. 

Queste evidenze indicano che la mutazione p.Asn378Asp è associata a una forma precoce di SLA, con esordio sia spinale che bulbare, e senza manifestazioni di demenza frontotemporale (FTD).

Nel nostro caso, la mutazione di TDP-43 ha colpito quattro generazioni. È su questa mutazione che oggi si basa il progetto di una terapia genica sperimentale personalizzata, con l'obiettivo di disattivare la proteina malata e fermare la malattia alla radice.

Noi, TARDBP43 

La maggior parte dei nostri familiari sono deceduti nella completa inconsapevolezza. Domenico, deceduto nel 1953, fu ricoverato per un mese a Napoli e ipotizzarono una forma di tumore al cervello. Nel certificato di morte, fu dichiarato il decesso per bronchite. Nel caso di suo fratello Giovanni, è stato tramandato ai posteri che fosse morto a causa di una crisi asmatica. Anna Maria e suo figlio Antonio, a Buenos Aires, ricevettero diagnosi di Sclerosi multipla.

Solo nel 1993, a Padova, scoprimmo il vero nome: SLA. Nel giro di 32 anni, sono arrivate molte altre diagnosi certe: 7 per la precisione. 

Rileggendo le cartelle cliniche, alcuni avevano deciso di sottoporsi, a fini di ricerca, all"esame del midollo spinale.

Solo nel 2019, però, siamo stati caratterizzati geneticamente per la prima volta. A Milano, è stata avviata l'indagine genetica ed è giunto il nome della mutazione e della variante.

Nel 2024, ne abbiamo avuto la conferma su altri due membri della famiglia, in un caso asintomatico e nell'altro sintomatico. La conferma dal laboratorio è arrivata in soli 15 giorni, un tempo record per questo tipo di esami, la cui lavorazione può durare molti mesi. Ciò è stato possibile perché sapevamo già cosa cercare, non andavamo alla cieca, e non era necessario analizzare tutti i geni associati alla SLA. Nella bastata uno: TARDBP43.

9 persone della famiglia più ristretta, dunque, si sono sottoposte al test genetico a Gennaio 2025 presso l'Ospedale Vito Fazi di Lecce. Molte altre aspettano di partecipare allo screening genetico, direttamente in Calabria, grazie alla collaborazione con l'Università degli Studi della Calabria.